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    公开号:WO1990015617A1
    申请号:PCT/JP1990/000788
    申请日:1990-06-15
    公开日:1990-12-27
    发明作者:Yasushi Matsuoka；Shinichiro Hase；Kazuo Takechi；Shinji Tomioka；Kazumasa Yokoyama
    申请人:The Green Cross Corporation；
    IPC主号:C07K14-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] アルブミ ン製剤及びその製法 技術分野
    [0003] 本発明は、 アルブミ ン製剤及びその製法に関する。 より詳細 には、 凝集体含量、 夾雑蛋白質含量等が低減された血清アルブ ミ ン製剤及びその製法に関する。
    [0004] 背景技術
    [0005] 血清アルブミ ンは血漿中に最も多く含まれている蛋白質で、 血液中で浸透圧の維持、 栄養物質や代謝物質と結合してその運 搬などの機能を果たしている。 上記血清アルブミ ンを含有する 製剤は、 アルブミ ンの喪失及びアルブミ ン合成低下による低ァ ルブミ ン血症、 出血性ショ ッ クなどの治療に用いられている。 アルブミ ン製剤は、 そこに混入してく る懸念のあるウィルスを 不活化するために、 通常、 アルブミ ン含有水溶液の状態での加 熱処理が汎用されている。 このような方法により製造される市 販のアルブミ ン製剤をゲル濾過分析法で分析すると、 該製剤中 には凝集体が存在することが知られている。 この凝集体 （通常、 ポリマーと称されるので、 以下、 ポリマーという） は上記の加 熱処理前には殆ど存在しないことから、 加熱処理により熱に不 安定な夾雑蛋白質の作用でアルブミ ンが凝集化したものと考え られる。 市販のアルブミ ン製剤は安全に広く使用されているこ とから、 このポリマーが特に人に害を及ぼすとは考えられてい ないが、 加熱変性物であることより、 製剤中にできるだけ含有 しないことが好ま しい。
    [0006] また、 アルブミ ン中には トランスフェ リ ンなどのようにアル ブミ ンと物理化学的性質の比較的よく似た夾雑蛋白質が含まれ ており、 分画法等の慣用の手段では効率的に分離することが困 難であり、 アルブミ ン製剤中に夾雑蛋白質が残存するという問 題がある。
    [0007] 発明の開示
    [0008] 本発明は上記の課題を解決すべく創案されたもので、 本発明 者らが種々検討を重ねた結果、 アルブミ ンを高度に精製するこ とにより、 トランスフェ リ ン等の夾雑蛋白質含量を激減させ得 ると共に加熱処理してもポリマーが検出されないことを見出し て完成したものである。 即ち、 本発明はポリマ一含量及び夾雑 蛋白質含量の少ないアルブミ ン製剤及びその製法を提供するこ とを目的とする。
    [0009] 上記の課題を解決すベくなされた、 本発明のアルブミ ン製剤 は、 ゲル濾過分析法により測定したポリマー含量が検出限界以 下であることを特徵とする製剤、 及び Manc i n i 法により測定し たトラ ンスフェ リ ン含量が検出限界以下であることを特徵とす る製剤である。 また、 本発明のアルブミ ン製剤の製法は、 血清 アルブミ ン含有水溶液を陰イオン交換体処理した後、 陽イオン 交換体処理し、 次いで加熱処理することを特徵とするものであ る。 なお、 上記の製法中、 アルブミ ン水溶液の処理に用いられ る陰イオン交換体及び陽イオン交換体としては、 それぞれ強陰 ィオン交換体及び強陽イオン交換体が好ましい。
    [0010] 本発明にかかる製剤の主成分であり又本発明にかかる製法の 出発原料であるアルブミ ンの由来には特に制限がなく、 具体的 には哺乳動物、 例えば、 ヒ ト、 ゥシ、 ゥサギ等に由来するもの が挙げられ、 特にヒ ト由来のものが使用される。 アルブミ ンを 調製するための出発原料としては、 例えば、 コーン氏の冷アル コール分画によつて得られた第 V画分等が例示される。
    [0011] 本発明のアルブミ ン製剤は、 上記の血清アルブミ ンを適当な 精製水に溶解したアルブミ ン含有水溶液を陰イオン交換体処理 した後、 陽イオン交換体処理し、 次いで加熱処理することによ り得られる。
    [0012] 上記の工程において、 アルブミ ン含有水溶液中のアルブミ ン 含量としては、 通常、 0. 1〜30 % ( W X V . 特に明示のない限 り以下同様） 程度、 好ましく は約 1 〜1 0 %に調整される。
    [0013] 本発明においては、 まず、 アルブミ ン水溶液を陰イオン交換 体処理に付して精製する。 この陰イオン交換体処理により、 ハ ブトグロビン、 ， —酸性糖蛋白質などのアルブミ ンより等電 点の低い夾雑蛋白質が除去され精製される。 使用される陰ィォ ン交換体としては陰イオン交換基 （例えば、 ジェチルア ミ ノエ チル基等） を有する不活性担体であればいずれも使用するこ と ができ、 より具体的には、 この分野で慣用の陰イオン交換体、 例えば、 DEAE—セファロ一ス ®、 Q —セフ ァロ一ス⑥ （いずれ もファルマシア社製） 、 DEAE— トヨパール ®、 QAE - トヨパー ル© (いずれも東ソ一社製） 、 A200セル口ファイ ン ® (生化学 工業社製） 、 陰イオン交換樹脂等が例示され、 夾雑蛋白質除去 効率の点からして Q —セファロース、 QAE— トヨパール等の強 陰イオン交換体を用いるのが好ま しい。
    [0014] 上記の陰イオン交換体を用いる処理は、 アルブミ ン水溶液を 陰イオン交換体と接触させることにより行われ、 陰イオン交換 体の使用量はアルブミ ン含有水溶液中の夾雑蛋白質含量、 陰ィ オン交換体の交換能等により適宜調整されるが、 アルブミ ン 1 g当り、 陰イオン交換体 0. 1〜 5 、 通常 3 程度使用される。 本方法は力ラム法、 バッチ法のいずれの方法にて行ってもよい が、 夾雑蛋白質の除去効率の面からカラム法にて行うのが好ま しい。
    [0015] カラム法にて行う場合、 前記のアルブミ ン水溶液を pH 3〜 6 程度、 好ましく は 114. 5〜5. 5、 塩濃度としては 0. 001〜0. 2Mの 塩化ナ ト リ ウム程度、 好ましく は 0. 001 〜0. 05Mに調整し、 緩 衝液 〔例えば、 0. 02M酢酸ナ ト リ ウム （pH5. 1 )〕 で平衡化した 陰イオン交換体力ラムを通過させ、 次いで同緩衝液で展開して 非吸着分を回収することにより行われる。 上記の操作はアルブ ミ ンの変性を抑制するため、 低温 （通常、 1 0°C以下） にて行う のが好ましい。
    [0016] また、 バッチ法にて行う場合、 上記条件に調整したアルブミ ン水溶液に、 陰イオン交換体を添加して接触させ、 10°C以下に て、 30分〜 2時間程度混和した後、 遠心分離等の手段により陰 イオン交換体と分離し、 上清を回収することにより行われる。 上記の陰イオン交換体処理により精製されたアルブミ ン水溶 液は、 必要に応じて、 pH調整、 濃度調整等がされた後、 陽ィォ ン交換体処理に付してさらに精製する。 この陽イオン交換体処 理により、 アルブミ ンなどより も高 pHに等電点のある トランス フェ リ ンなどの夾雑蛋白質が除去されて精製される。 使用され る陽イオン交換体としては陽イオン交換基 （例えば、 スルホ基、 カルボキシル基等） を有する不溶性担体であればいずれも使用 することができ、 より具体的に'は、 この分野で慣用の陽イオン 交換体、 例えば、 S P—セフアデッ クス ® (フアルマシア社製）、 S P - トヨパール ®、 TSKgelSP-5PW® (いずれも東ソ一社製） 等が例示され、 夾雑蛋白質除去効率の点からして S P—セファ ロース、 S P— トヨパール等の強陽イオン交換体を用いるのが 好ましい。
    [0017] 上記の陽イオン交換体を用いる処理は、 前記陰イオン交換体 処理により精製されたアルブミ ン水溶液を陽イオン交換体と接 触させることにより行われる。 陽イオン交換体の使用量はアル ブミ ン水溶液中の夾雑蛋白質含量、 陽イオン交換体の交換能等 により適宜調整されるが、 アルブミ ン 1 g当り、 陽ィオン交換 体 0.1 〜 5 τηβ、 通常 2 ^程度使用される。 本方法はカラム法、 バッチ法のいずれの方法にて行ってもよいが、 夾雑蛋白質の除 去効率の面から力ラム法にて行うのが好ま しい。
    [0018] カラム法にて行う場合、 前記のアルブミ ン水溶液を ρΗ4〜 8 程度、 好ま しく は ρΗ4.5〜6.0、 より好ま しく は ρΗ5.5 、 塩濃度 としては 0.001〜0.2Μの塩化ナ ト リウム程度、 好ましく は 0.001 〜0.05Μに調整し、 緩衝液 〔例えば、 0.021V [酢酸ナ ト リウム
    [0019] (ρΗ5.5)」 で平衡化した陽イオン交換体力ラムを通過させ、 次 いで同緩衝液で展開して非吸着分を回収することにより行われ る。 上記の操作はアルブミ ンの変性を抑制するため、 低温 （通 常、 10で以下） にて行うのが好ましい。
    [0020] また、 バッチ法にて行う場合、 上記条件に調整したアルブミ ン水溶液に、 陽イオン交換体を添加して接触させ、 10°C以下に て、 30分〜 2時間程度混和した後、 遠心分離等の手段により陽 イオン交換体と分離し、 上清を回収することにより行われる。 かかる陰イオン交換体処理及び陽ィオン交換体処理により精 製されたアルブミ ン水溶液中に含まれる夾雑蛋白質量は、 ハプ トグロビン、 トラ ンススヱ リ ン及び ， 一酸性糖蛋白質が検出 限界以下である。
    [0021] 上記の陰ィオン交換体処理及び陽イオン交換体処理により夾 雑蛋白質含量が低減されたアルブミ ン水溶液は適当な濃度に調 整し、 例えば、 バイアルに充塡するなど所望の製剤形態に製剤 化された後、 加熱処理されて本発明のアルブミ ン製剤が得られ る。 上記の加熱処理はアルブミ ン製剤中に混入するおそれのあ るウイルスを不活化するもので、 アルブミ ン濃度 5〜30 %程度、 通常 5又は 20〜25 %程度に調整した水溶液として行われ、 加熱 温度としては、 夾雑ウィルスを不活化するに十分な温度及び時 間行えばよく、 例えば、 50〜70で、 好ましくは約 60でで、 5〜 20時間、 好ましく は約 10時間行われる。 なお、 上記の加熱処理 に際しては、 必要に応じて、 アルブミ ンの安定化剤、 例えば、 N—ァセチル ト リブトファ ンナト リウム、 力プリル酸ナ ト リウ ム等を単独で又は混合して添加してもよい。 これらアルブミ ン の安定化剤は、 製剤中に含有されるアルブミ ン 1 g当り 20〜60 mg、 好ましく は 40mg程度使用される。
    [0022] 斯く して得られたアルブミ ン製剤は、 ゲル濾過分析法により 測定したポリマー含量が検出限界以下であり、 Manci ni 法によ り測定したトラ ンスフエリ ン含量も検出限界以下である。
    [0023] 本発明のアルブミ ン製剤は、 従来のアルブミ ン製剤と同様な 用量、 用法にて使用される。 図面の簡単な説明
    [0024] 第 1 図から第 3図は、 それぞれ —酸性糖蛋白質、 ハブト グロビン及びトラ ンスフェ リ ンに対する一元免疫拡散法による 標準曲線を示すグラフである。
    [0025] 発明を実施するための最良の形態
    [0026] 以下、 本発明をより詳細に説明するため、 実施例を挙げるが、 本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではな い。
    [0027] 実施例 1
    [0028] (1) アルブミ ン水溶液の調製
    [0029] コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第 V画分ぺ一 ス ト（500g)を冷無菌蒸留水 2. 0 ^に溶解し、 酢酸を用いて pHを 4. 6 に調整した後、 約 1 時間攪拌した。 次いで、 約一 2 °Cにて 濾過 （フィルター ： 0. 45卿） し、 さらに冷無菌蒸留水 2. O を 加え、 1 N水酸化ナ ト リウムで pH5. 1 に調整し、 アルブミ ン水 溶液を得た。
    [0030] (2) 陰イオン交換体処理
    [0031] Q A E— トョパール（580 ) をカラム （直径 5 on X長さ 18cm ) に充塡し、 0. 5M塩化ナ ト リ ウムで十分に洗浄した後、 0. 02M 酢酸ナ ト リ ウム （PH5. 1 )で平衡化し、 陰イオン交換体力ラムを 調製した。 このカラムに上記 (1)のアルブミ ン水溶液を通し、 さ らに冷 0. 02M酢酸ナ ト リ ウム （ρΗ5· 1 . 2 ) で洗浄した。 通 過液と洗浄液とを合わせ、 0. 8M炭酸水素ナ ト リ ゥムにて pHを 5. 5 に^整した。
    [0032] (3) 陽イオン交換体処理 S P— トヨパール（400 ) をカラムに充塡し、 0.5M塩化ナ ト リウムで十分に洗浄した後、 0.02M酢酸ナト リウム （PH5.5) で平衡化し、 陽イオン交換体力ラムを調製した。 このカラムに 上記 (2)で得られたアルブミ ン水溶液を通し、 さらに 0.02M酢酸 ナ ト リウム （pH5.5、 1.2£ ) で洗浄した。 通過液と洗浄液とを 合わせた後、 ペリ コンにて透析 . 濃縮し、 A28。 = 149(アルブミ ン濃度 ： 28%) となるように調製した。
    [0033] (4) 加熱処理
    [0034] 上記 (3)で得られたアルブミ ン水溶液に、 該水溶液 当り 1.2^の安定化剤溶液（100^中、 N—ァセチルト リブトファ ン 5.55g及び力プリル酸ナ ト リウム 3.89g含有） を添加し、 I N 水酸化ナ ト リゥムにて pHを 6.85に調整した後、 除菌濾過した。 次いで、 アルブミ ン濃度が 25%となるように調整した後、 所定 量をバイアルに分注し、 60°Cにて 10時間加熱処理してアルブミ ン製剤を得た。
    [0035] 得られた本発明製剤中のポリマー含量をゲル濾過分析法によ り測定したところ、 ポリマーは検出されなかった。 なお、 比較 として、 S P— トョパールカラム処理工程を除外した以外は上 記製法と実質的に同様にして調製したアルブミ ン製剤 （以下、 比較製剤という） のポリマー含量は、 アルブミ ン含量に対して
    [0036] 2.49重量％であり、 本発明のアルブミ ン製剤のポリマー含量は 著しく低いものであった。 なお、 ゲル濾過分析は下記の条件に て行った。
    [0037] ① サンプル ： 本発明製剤及び比較製剤を、 下記の緩衝剤で 50 倍に希釈し、 濾過 （フィルター ： 0.45卿） した溶液を 注入した。
    [0038] ② カラム ： TSKgelG3000SW (東ソ一社製） を充填したカラム
    [0039] (直径 7.8mm X長さ 30cm) を使用した。
    [0040] ③ 緩衝液 ： 0. lMKH2P04/0.3MNaCf (pH6.9)
    [0041] ④ 流 速 ： 1 分
    [0042] ⑤ 検出波長 ： ス =280nra
    [0043] ⑥ 装 置 ： ウォーターズ H P L Cシステム
    [0044] また、 得られた本発明製剤及び比較製剤中の ， 一酸性糖蛋 白質 （ ひ ， 一 AG) 、 ハブトグロビン （Hp) 及びトラ ンスフエ リ ン（Tf)含量の測定を行い、 その結果を第 1表に示す。 なお、 夾雑蛋白質含量の測定は一元免疫拡散法 （Mancini法 ： Mancini G.ら、 immunochemistry 、 第 2巻、 第 3号、 第 235- 254 頁、 1965年） により行った。 この際、 用いた抗 —酸性糖蛋白質 血清、 抗ハプトグロビン血清及び抗トラ ンスフヱ リ ン血清は、 ゥサギを免疫動物として常法により調製したものである。 これ らの抗血清より作製した一元免疫拡散用ゲルを用い、 それぞれ に対応する夾雑蛋白質に対する沈降輪面積の標準曲線を第 1図 〜第 3図に示す。
    [0045] 第 1表に示されるように、 本発明のアルブミ ン製剤はひ ！ -AG. Hp及び Πがいずれも検出限界以下であり、 夾雑蛋白質 含量の極めて少ないものであることが判明した。 なお、 第 1図 〜第 3図から明らかなように、 ひ , — A Gの検出限界は 4 mgZ であり、 Hpの検出限界は 6.5 /£¾であり、 Tfの検出限界は 2 rn /Z である。 夾雑蛋白質含量 （m / )
    [0046] 件 α 1 - A G H p T f
    [0047] < D L < D L < D L
    [0048] 銶
    [0049] 比 較 製 剤 < D L < D L 8. 3
    [0050] 上記第 1表中、 < D Lは検出限界以下を示す。
    [0051] 実施例 2
    [0052] 実施例 1 において、 （2)の陰イオン交換体処理工程での 0. 8M 炭酸水素ナト リゥムによる pH調整を pH5. 25とすると共に (3)の陽 ィオン交換体処理工程の pH調整を 5. 25とする以外は、 実施例 1 と同様にして、 アルブミ ン製剤を調製した。
    [0053] 得られたアルブミ ン製剤について、 実施例 1 と同様な方法で ポリマー含量及び夾雑蛋白質含量を測定した。 その結果、 ポリ マーは検出限界以下であり、 また Hp、 a j — A G及び Tf含量も 検出限界以下であった。
    [0054] 産業上の利用可能性
    [0055] 本発明のアルブミ ン製剤は、 加熱処理によりウィルスが不活 化されていると共にポリマー含量及びトラ ンスフェ リ ン等の夾 雑蛋白質含量が極めて少なく、 安全性、 安定性等に優れた製剤 である。
    [0056] また、 本発明のアルブミ ン製剤の製法は、 陰イオン交換体及 び陽ィオン交換体による処理により、 さまざまな等電点を持つ 夾雑蛋白質が除去されたアルブミ ン水溶液を加熱処理するもの で、 夾雑蛋白質に起因するポリマー化を抑制することができ、 ポリマー含量及び夾雑蛋白質含量が少なく且つ混入が危惧され るウィルスが不活化されたアルブミ ン製剤が得られる
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1. アルブミ ン製剤において、 ゲル濾過分析法により測定した 凝集体含量が検出限界以下であることを特徵とするアルブミ ン製剤。
    2. アルブミ ン製剤において、 Mancini 法により測定した トラ ンスフ リ ン含量が検出限界以下であることを特徵とするァ ルブミ ン製剤。
    3. 血清アルブミ ン含有水溶液を陰イオン交換体処理した後、 陽イオン交換体処理し、 次いで加熱処理することを特徵とす るアルブミ ン製剤の製法。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
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